CFDA发布腹腔盆腔外科手术用可吸收

CFDA发布《腹腔、盆腔外科手术用可吸收

腹腔、盆腔外科手术用可吸收防粘连产品注册技术审查指点原则

1、前言

腹腔、盆腔外科手术用可吸收防粘连产品为植入性高风险医疗器械。本指点原则旨在为申请人进行腹腔、盆腔外科手术用可吸收防粘连产品的研发及注册申报提供技术指导，同时也为食品药品监管部门对注册申报资料的审评提供参考。

本指点原则系对腹腔、盆腔外科手术用可吸收防粘连产品的一般要求。申请人应根据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并根据具体产品的特性肯定其中的具体内容是不是适用。若不适用，应详细论述理由及相应的科学根据。

本指点原则系对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所触及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有能够满足相干法规要求的其他方法，也可以采取，但是应提供详细的研究资料和验证资料。应在遵守相干法规的条件下使用本指点原则。

本指点原则是在现行法规和标准体系和当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，和科学技术的不断发展，本指点原则相关内容也将进行适时的调剂。

2、适用范围

本指点原则适用于腹腔、盆腔外科手术用可吸收防粘连产品。同时包括与该产品配套使用的器械与工具（如有）。

3、注册申报资料要求

（1）综述资料

1.概述

（1）申报产品管理种别：Ⅲ类。

（2）分类编码：6864。

（3）产品名称：申报企业应根据医疗器械命名的有关规定进行命名，并详细说明肯定根据。

2.产品描述

产品描述应全面、详细，最少应包括申报产品名称、产品性状（薄膜、凝胶或溶液等）、规格尺寸（说明所有尺寸大小，如适用）、产品组成成分[主体成份、改性剂及全部辅料（包括溶剂）]及组成比例、各组分的化学名称、份子结构式、原材料（国际通用规范化学名称）、各组分在产品中的功能、产品作用原理、适用部位、预期用处、技术性能指标、规格型号划分的根据等。与产品配套使用的器械（如有）应说明其结构组成、尺寸及原材料信息、与产品在临床运用中的配合使用情况。

3.注册单元及型号规格

（1）注册单元划分原则为：

①不同性状的产品（如薄膜、凝胶或溶液等），不能划为同一注册单元。

②产品配方不同不能划为同一注册单元。

（2）规格型号的划分

对存在多种型号规格的产品，应当明确各型号规格的区分。应当采取比较表及带有说明性文字的图片、图表，对各种型号规格的结构组成、功能、产品特点、性能指标等方面进行描写。同一注册单元检测时应斟酌产品之间的差异性，如有必要应进行相干差异性检测。

4.包装说明

综述资料应包括有关产品包装信息，和与该产品一起销售的配件包装情况；应当说明与灭菌方法相适应的最初包装信息。

5.适用范围和禁忌症

申请人可根据申报产品的具体预期用处及研究资料，参考本指点原则相关内容要求进一步确认申报产品具体的适用范围及禁忌症。

6.与同类产品的比较信息

应当提供同类产品（国内外已上市）信息，论述申请注册产品的研发背景和目的。对参考的同类产品，应当说明选择其作为研发参考的缘由。申请人应综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。提交申报产品与已批准上市的同类产品等同性的比较资料，同时列表比较说明产品与同类产品在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标和适用范围等方面的异同。

（2）研究资料

1.原材料控制

应明确产品的起始物资，列明产品生产过程中由起始物资至终产品进程中所需全部材料（主体成份、改性剂及全部辅料）的化学名称、商品名/材料代号、CAS号、MSDS、化学结构式/分子式、分子量、来源和纯度、使用量或组成比例、供应商名称、符合的标准等基本信息，建议以列表的情势提供。如果材料为某种聚合物，应提供分子式、平均分子量和分子量散布的测定值（如果能够测定），推荐使用凝胶渗透色谱法测定。如果材料为固体，应提供单位重量和尺寸信息。如果材料是液体，应提供粘度、色彩和pH值等信息。

若产品的成份中含有胶原或其他动物源性材料，申请材料中应明确动物源性材料的种属和组织，和胶原或其他材料的特定类型。含动物来源材料产品的材料要求应符合《动物源性医疗器械产品注册申报资料指点原则》的相干要求。

应说明原材料的选择根据，起始材料及来源和纯度。原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量，需提供原材料生产厂家的资质证明及外购协议。应明确所用原材料（主体成份、改性剂及全部辅料）的性能标准和验收标准及相干的安全性评价报告，上述材料应以列表的情势逐一列出。

2.生产工艺

提交产品的生产工艺管理控制文件，详细说明产品的生产工艺和步骤，列出工艺图表。应包括产品制备及配套使用的器械的工艺线路、关键工序、质量控制指标及相干的验证报告。对生产工艺的可控性、稳定性应进行确认。对生产加工进程中所使用的所有助剂（如：溶剂等）均应说明起始浓度、去除措施、残留浓度、对残留量的控制标准、毒性信息和安全性验证报告。应对生产、加工和包装步骤进行确认。应给出每一个进程或步骤的目的、每一个进程或步骤中所使用的成份和材料、质量控制措施和所使用的装备。应提供产品加工进程中和终产品的质量控制要求（包括检测方法、手段）。确证终产品的放行质量控制要求、检测方法、抽样原则及可接收标准。

3.产品性能研究

（1）如果产品中含某种聚合物，应提供分子式、平均分子量和分子量散布的测定值（如果能够测定），推荐使用凝胶渗透色谱法测定。如果产品为固体，应提供单位重量和尺寸信息。如果产品是液体，应提供装量、粘度、色彩和pH值等信息。

（2）应对每种材料（组分）进行检测，以评价其性质。应控制材料（组分）的质量如：外观、粘度（如适用）、平均分子量、pH值、有机挥发性杂质含量，和微粒物资等。应明确所使用原材料的质量控制要求（标准）、检测方法。应提供选材和质控标准（质量控制要求）肯定的根据。

（3）提供从原材料至成品的全部制备进程（包括生产过程）。说明产品的化学配方和生产工艺。说明制备产品所使用的非参与化学反应成份、反应成份（包括催化剂、固化剂和反应中间体）。应当对共聚体（如适用）进行分析，以肯定（评价）产品的均一性。

（4）说明对产品的单一组分、复合组分（如适用）和终产品的灭菌方式，应提交灭菌验证资料。

（5）无论是原材料中残留物、产品制备（生产）进程产生的化学残留物、或是产品制备（生产）进程中引入的化学物质（不期望物资），应进行分析和控制。应对已灭菌终产品通过极性和非极性溶液进行浸提萃取，应采取具有足够灵敏度的方法如高效液相色谱法检测潜伏的毒性污染物。另外，还应检测挥发性和非挥发性残留物资。

（6）应使用客观（定量）的测定方法详细并充分的表征产品的独有、显著特性，以便使审评人员能对这些特性有一个清楚的认识。

（7）应描写产品的关键物理性质。根据产品性质制定检测项目。固体、凝胶和液体防粘连产品可分别检测其撕裂强度、粘性和粘度。

确证产品的组成成份和结构信息是产品能否进行临床前和临床研究的关键。因此需对产品进行全面研究确认，包括产品的物理尺寸、材料和性能。

（8）有效性研究

应在适当的动物模型上进行产品有效性研究，通过这些研究能公道的推论出对人体的有效性。动物研究也可以作为参考以更好地设计临床研究方案。动物研究应尽量的体现手术方法（开放性手术、腔镜下手术）、特定手术部位（如：在体壁和内脏之间、肠袢周围）、粘连的类型（如：新生粘连构成、原有粘连的再粘连）、粘连的评价方式（如：评分、发生率、广泛程度、严重程度），和拟在人体临床研究中的产品使用方法。

这些研究应进行良好设计并设立对比组，以便显示产品医治组与对比组之间具有显著的统计学差异。植入后产生的任何感染都应报告并对结果进行统计处理。应对预期用于人体的各不同剂量组进行比较。还应提供对所使用动物模型的基本原理及其局限性的扼要讨论。

申请人应阐明实验中选择的有效性终点视察时间与粘连构成的临床匹配性。

（9）应对产品可以防粘连的作用机理进行阐明，并提供支持性科学文献。应斟酌不同组织解剖部位粘连构成的机制可能不同。应斟酌产品降解的时间与临床粘连构成关键时间是不是匹配。

（10）申请人应对产品进行体外降解实验研究，降解研究报告应说明所用材料、材料来源、研究装备、实验方案、实验步骤、支持文献等。

4.生物相容性评价及安全性研究

（1）生物相容性

本指点原则所触及的产品是植入人体的，产品材料对人体应安全，不能对人体组织、血液、免疫等系统产生不良反应。产品所使用材料的生物相容性优劣是防粘连产品研究设计中首先斟酌的重要问题，申请人应提供有关研究评价技术资料，以便于审评人员全面掌握其对产品安全性进行研究及评价的情况。生物相容性研究应遵守GB/T16886.1《医疗器械生物学评价第1部份：风险管理进程中的评价与实验》相干要求，与组织接触24小时—30天的产品建议进行以下实验：

细胞毒性

致敏性

刺激性或皮内反应

急性全身毒性

溶血实验

遗传毒性（Ams回复突变、染色体畸变、小鼠淋巴瘤突变）

热原实验

植入实验

降解实验

亚慢性毒性

应根据材料的预期用处制定植入、亚慢性毒性实验方案，材料的植入部位、植入时间应摹拟临床使用的实际情况。应根据产品特性设计实验方案，实验剂量应高于在体内可检测水平。实验材料应植入到预期使用部位或其附近，评价时间应截止到材料被动物体完全吸收为止，须监测动物的全身毒性和植入部位的局部反应和宏观病理学和组织病理学结果。

若接触时间大于30天，建议进行慢性毒性和致癌性研究（如大鼠2年植入实验）。

对某些材料，如某些生物相容性项目没有必要进行测试，应提供足够的理由或证据说明。但对其他一些材料，根据材料性质，可能需要增加测试项目。在进行临床研究之前，应完成所有的临床前安全性研究，致癌性、生殖系统和发育毒性实验可能除外。这些除外的项目取决于遗传毒性实验的结果、是不是有可能产生生殖和发育毒性和产品的预期用处。知情同意书应表露任何一项悬而未决的安全性研究（结果）。如果预期用处是提高生育能力，应进行生殖毒性实验。

（2）安全剂量范围

在所有生物相容性和毒性测试中，实验中的产品剂量都应反应用于人体预期使用剂量公道的安全范围。通常，应选择一系列剂量进行动物实验，直至剂量到达人体最高用量的10倍。如达不到上述安全剂量范围，应证明人体暴露量大于十分之一的动物实验视察中无不良反应剂量的合理性。

（3）阻碍或延迟愈合实验

减少粘连构成可能延迟和阻碍期望的愈合进程，动物实验研究时应评价这种情况。在缝线撤除后，位于缝合或吻合部位的防粘连产品不应下降组织支持强度。本实验可以在有效性研究中设计并增加专门视察指标。

（4）感染实验

应测试防粘连材料接种细菌后对败血症的产生是不是有增进作用，产生这种情况的缘由可能是防粘连材料刺激细菌生长、抑制抗生素散布到感染部位、与产品相干的感染性微生物由手术部位进入血液循环途径增多或其他未知机理致使的败血症。因此应在防粘连材料存在和不存在的情况下分别给动物接种多种消化道微生物的混合物，针对死亡率和脓肿构成进行评分，这1实验需到达一定的样本量，并采取恰当的实验方案，以确保实验结果具有统计学意义。

（5）生殖/发育毒性研究

当需进行生殖/发育毒性实验时，应使用两个种属的动物进行生殖/发育毒理学（畸型学）研究，评价防粘连材料对排卵/精子构成、受孕、胚胎-胎儿毒性和致畸的潜伏影响。应对该类实验进行实验设计，以便保证产品在预期时点（排卵/受孕、妊娠初期和晚期）下能到达最大接触量，该最大接触量是依照ADME（吸收、散布、代谢和清除）得出的（见下文的代谢动力学）。

（6）致癌作用/转移效应

产品材料可能对恶性肿瘤的生长或转移有局部和全身影响。如果产品的组成成份之前未在腹腔或盆腔中植入过，或有理由怀疑其中一种材料可能影响恶性肿瘤细胞的生长或转移，则应进行适当的实验。如果产品预期可用于癌症病人，则在临床前研究中应进行肿瘤学实验。否则，产品应禁用于已知或疑似恶性肿瘤病人。

（7）代谢动力学研究

应进行代谢动力学研究以肯定产品的吸收、散布、代谢、清除的途径和机理及清除时间。如果产品能被代谢，或转化成可引发毒性的份子实体，代谢动力学研究应明确每一种毒性成份随时间变化和清除情况。研究应一直进行到不再能检测到任何毒性成份为止。研究应清楚地表明毒性成份的终究去向。在进行临床研究前，代谢动力学或其他数据应证实任何潜伏毒性物资都不会引发安全性耽忧。

（8）热原

热原物资引发的人体发热反应可能增加粘连发生率。用兔法或鲎法进行热原测试（应提供选择根据）有助于测定产品中致热原物资的含量水平，从而确保产品植入体内后避免患者产生发热反应。由于医学界针对防粘连产品还没有公认的内毒素水平上限要求“金标准”，因此申请人应研究并建立热原检测方法，肯定限度要求，确保生产操作控制要求，这些对保证产品的安全性与有效性至关重要。

5.灭菌验证

应提供产品灭菌信息：

灭菌方法（如：环氧乙烷、辐射灭菌、过滤灭菌）；灭菌周期的验证方法；无菌保证水平（SAL）（通常，对所有无菌产品均要求到达的SAL水平，除非有不需要到达该水平的充分理由）；监测每一个批次无菌保证水平的方法；完全的包装说明，包括密封方法。

如果灭菌方法是辐射，应当肯定剂量。如果用环氧乙烷（EtO）灭菌，应制定环氧乙烷残留量的指标并进行检测（参考GB/T16886.7）。

应详细说明用于验证防粘连产品灭菌周期的分析方法。应包括方案和支持灭菌周期验证结果的原始数据及与无菌保证水平相干的计算步骤。

应确认产品的生物负荷，并提供在产品生产过程中控制生物负荷的数据。应明确灭菌常规再验证的时间，及有必要对灭菌周期进行再验证的条件（超过生物负荷的限定范围，或对产品及包装的变动等）。

6.有效期验证

应提供产品有效期的验证资料。在稳定性研究中应监测全部有效期内确保产品安全性和有效性的关键参数，如在成品技术要求中所描写的参数，并提交所选择测试方法的验证资料。还应通过无菌检测或包装完整性检测证明产品在有效期内保持无菌状态。

在有效期验证实验中，应最少包括三个连续批号的产品，每批号的产品应平均分配到各实验组。在验证资料中，将所选参数具有最少95％可信区间位于有效期可接受限度内的时间作为终究有效期。

若选择加速老化有效期验证实验，应说明所用加速条件的合理性。例如，在标准温度和升高温度情况下的降解机制应该是等效的，即温度改变而Arrhnius曲线的斜率保持不变。在不能证实等效性时，即不同温度下可由不同机制引发产品失效。应提交额外的合理性说明。应将加速老化研究结果和实时研究结果进行比较验证。

7.包装

产品包装验证可根据有关国内、国际标准进行（如GB/T19633、ISO11607、ASTMD4169等），提交产品的包装验证报告。直接接触产品的包装材料的选择应最少斟酌以下因素：包装材料的物理化学性能；包装材料的毒理学特性；包装材料与产品的适应性；包装材料与成型和密封进程的适应性；包装材料与灭菌进程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者使用时的要求（如无菌开启）的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与储存运输进程的合适性。

直接接触产品的包装容器的技术要求，建议参考《直接接触药品的包装材料和容器标准》提供注册或证明文件，还应包括：包装材料的配方信息

包装容器的质量标准，包括符合国家标准的证明文件、包装容器的验收标准

包装容器的全性能检验报告

如使用新型包装材料可以参考原国家食品药品监督管理局印发的《化学药品注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指导原则（试行）》、YBB《药品包装材料与药物相容性实验指点原则（试行）》中规定选择适合项目进行验证，提供相容性实验研究数据。

（3）临床研究

由于腹腔、盆腔防粘连产品临床评价触及的因素非常复杂，目前还没有这类医疗器械公认一致的临床研究方案，但生产者仍需在产品上市前提供科学有效的证据来证明器械的安全性和有效性。下文提供了一些临床研究方案设计时需要考量的原则及关键点，供临床研究方案设计者参考。

1.临床研究计划

（1）临床研究方案

临床研究方案应包括：

对产品预期用处的明确描写

支持预期用处所需数据的临床研究计划

研究假定

安全性和有效性研究的评价终点

在安全性评价方案中应界定并分析所有不良事件

建立在意向医治人群和可评价人群基础上的安全性和有效性评估计划

评价手段、方法（如：粘连评分标准、二次探查程序、视频、功能测试、影象学评价等）

纳入和排除标准

病例报告表

统计学方法

风险/受益分析

知情同意书

临床终点视察时间点的选择根据

（2）预期用处

准确地表述防粘连产品的预期用处。产品适应症应包括以下内容：

适用的粘连情况，如对新构成的粘连、对已存在的粘连、手术部位、非手术部位等

目标人群

使用条件

预期使用的解剖部位

预期结果

预期用处决定临床研究目的，临床研究应证明产品在特定的使用情况下对目标人群的安全性和有效性。

腹腔、盆腔防粘连产品可分为两类。一类是应用于腹腔、盆腔局部，只以改变腹腔、盆腔术后局部粘连为目标适应症，不以（不宣称）改良终究临床结局（肠梗阻、妇女不孕症及由粘连引发的术后疼痛）为目标适应症的防粘连产品。一类是以（宣称）改良终究临床结局（肠梗阻、妇女不孕症及由粘连引发的术后疼痛）为目标适应症的防粘连产品。前者在临床上可以在适当条件下选择适当的部位用超声、核磁共振等无创方法评价产品的有效性（仅适用于在适当条件下腹壁切口下），但应进行无创方法对粘连结果判定与实际粘连情况的关联性研究。后者在临床上可行的情况下，推荐使用腹腔镜探查或二次开腹探查评价产品的有效性，也可以直接评价是不是终究改良临床结局（肠梗阻、妇女不孕症及由粘连引发的术后疼痛），以评价产品的有效性。

预期用处应有明确的临床数据支持。对防粘连产品，如何使用临床研究中取得的数据来推断出产品的相干用处，取决于临床研究中手术模型的选择和申请人提供的公道科学证据。

（3）可行性临床研究

可行性临床研究的目的是评估临床研究方法和对产品安全性和有效性进行初步临床研究。这类小型的、通常非随机的、一个或两个中心的可行性临床研究是为了评价将在后续主要临床研究中运用的实验程序，为完善产品设计和使用方法提供根据，并为将来的研究人员提供原始经验。可行性研究数据用于设计临床研究方案和预估在临床研究中的疗效及样本量。在防粘连产品可行性临床研究中应当明确以下事项：

所申报器械的放置方法和位置

在人体内的吸收和清除的研究资料（如适用）

在人体内各解剖部位之间的差异性（如适用）

对不同类型粘连的有效性

产品的操作特点

目标人群

使用条件

初步安全性研究：发病率和死亡率，增加感染和改变伤口愈合

临床终点和临床疗效评价方法的灵敏度和特异性

产品可行性临床研究阶段对产品预期用处和适应症的肯定非常关键，建议在此研究阶段其研究应明确聚焦在清晰明确（非广泛）的适应症上，由于产品终究的适应症是从可行性研究分析中得出。

并不是所有临床研究在进行前均需要可行性研究，申请人应根据产品和已有的历史数据和产品类型来决定。如果临床前研究和/或临床经验足以解决可行性研究中要研究的问题，则可行性研究可以豁免。

（4）临床研究

①研究目的

临床研究的目的是取得安全性和有效性数据以支持预期用处。研究目的中应明确预期用处的各个要素：目的、目标人群和使用情况。如有多种预期用处，应分别进行明确论述。

原则上，临床研究必须对实验产品在所宣称的预期用处或适应症范围的有效性和安全性进行科学且充分的验证。评价方法和指标应与适应症对应。

②研究假定

研究假定是统计分析的基础。临床研究应具有一个或多个研究目标及相应明确的研究假定。包括：

明确实验假定为非劣效检验还是优效性检验，如何判定

有效性

在安全性方面，实验应能证明所申报产品比另一种医治方法更安全或一样安全，和如何评价产品的安全性

该产品运用的目标人群，具体使用情况及使用方法

所有统计学假设检验应当建立在有临床显著性差异的基础上。

③研究终点

提供有效性科学证据的最直接方法是选择恰当的临床结局，设计相干实验研究，评价（实验结果）在统计学上和临床上对粘连的相干发病率有显著性的并且有临床意义的影响或改变。但是，由于术后粘连致使的临床结局如妇女不孕、由粘连引发的术后疼痛、整体发病率较低且具有时间关联性的肠梗阻发生率具有多元性，因此由粘连致使的临床结局在产品上市前就完成评价可能既不现实也较困难，而某些能立即测得且不容易混淆的指标（参数）能更公道地评价与粘连相干的临床结局。

临床研究终点应该是：

客观的

可重复的

能够对目标人群的临床受益提供临床公道的或生物学

推断公道的评估

临床公道的或生物学推断公道的评估包括：

经验证的多因子评分系统

有临床意义的粘连发生率

基线无粘连的病人的术后粘连广泛程度和严重程度

具有临床意义的粘连数量减少

基线有粘连的病人的术后粘连广泛程度和严重程度

可采用多种方式报告所观察到的粘连发生率，如无粘连

患者的百分比、预期手术部位粘连的数量

对粘连广泛程度和严重程度的评分和报告可采用不同的方式及术语。预定部位预定等级粘连标准化复合评分法目前不断被完善和运用，这种方法能提高每一个研究内部和各个研究之间的可再现性。对任何一种评分标准都必须指明所评分的解剖部位。如果采取的评分系统中使用了以下方法，也需要给出说明：

评价粘连广泛程度的方法，如用尺直接丈量或评

估脏器被覆盖的百分比

评价粘连严重程度的方法

将粘连发生率、严重程度和广泛程度评分纳入有意义的复合评分的方法。

目前，对具有临床显著意义的粘连减轻程度还没有一致的标准。另外，对特定解剖部位的粘连减轻、粘连广泛程度和严重程度的减轻是不是具有显著临床意义的信息还非常有限。在设计临床研究时，应仔细斟酌所有这些因素（粘连减轻的程度和部位）。应根据研究终点所表明的粘连减轻程度讨论其临床相关性。

④评价方法

以下用于评价粘连减轻的方法中，有些是目前正在使用的，有些还需要进一步测试和完善。不同的方法都有各自的优缺点。申请人应对所选择的评价方法是不是适用于此项临床研究进行论述。

a.二次探查手术

对以（宣称）改良终究临床结局（肠梗阻、妇女不孕症及由粘连引发的术后疼痛）为目标适应症的防粘连产品，通过开腹手术或腹腔镜进行二次探查是目前评价腹腔、盆腔中粘连构成或减少的主要方法。它的优点是直接目视检查，手术操作能完全探查腹腔、盆腔并评价其粘连严重程度。如，膜状、较牢固、坚固，并提供可同时进行干预医治的机会。但使用二次探查手术时需要解决以下问题：

二次手术过程引发的潜伏的非预见性的疾病

此类手术对个体受试者的潜伏受益（或非受益）相干伦理学问题

盲法问题

与研究人员偏倚有关的问题

b.视频记录

二次探查手术评价常常附加要求视频记录，以提供对手术过程的永久记录，并为独立第三方对盲法的审查提供工具。随着技术的进步，这种方法的使用高度依赖于记录的质量和可靠性。视频记录应是完全的，并具有足够好的视觉质量，从而能够准确地评价粘连的数量和质量，和评价手术对这些粘连可能产生何种影响。使用视频记录时需要斟酌的一个重要事项是，病人与病人之间腹部评价的方法必须是一致的（如：以一样的顺序评价手术部位，评价的时间相同），以减少可能产生的偏倚。

c.影象学评价

对应用于腹腔、盆腔局部，只以改变腹腔、盆腔术后局部粘连为目标适应症，不以（不宣称）改良终究临床结局（肠梗阻、妇女不孕症及由粘连引发的术后疼痛）为目标适应症的防粘连产品，临床上可以在适当条件下选择适当的部位用超声、核磁共振等无创的影象学评价方法评价防粘连产品的有效性。但应进行无创方法对粘连结果判定与实际粘连情况的关联性研究。

d.功能性评价

当防粘连产品用于骨骼肌时，功能测试在评价粘连程度减轻中显示出巨大的潜力。但是，目前在腹腔—盆腔中的运用还比较少。将来可能开发出测定肠道活动性的新方法和测试胃肠道和妇科器官系统功能的其他方法，从而提供非创伤性的替换评价方法，但这些方法还需要进一步研究和验证。

.评价临床结局

对以（宣称）改良终究临床结局（肠梗阻、妇女不孕症及由粘连引发的术后疼痛）为目标适应症的防粘连产品，也可以对临床结局（肠梗阻、妇女不孕症及由粘连引发的术后疼痛的发病率）进行评价。

⑤注意事项

临床研究方案中应有以下方面的详细描写：

所评价的解剖部位

进行粘连评分的时间点

粘连的特性（发生率、严重程度、广泛程度）、分级方法和计量方法

每一个解剖部位的评价粘连的每一个评分项的方法，如：腹腔镜手术、开腹手术、视频记录、超声、核磁共振

如果对特定病人某些需要评价的解剖部位在解剖学上不存在或没法评价时，对解剖位置的计数

对每一个病人或每一个医治组，其每一个解剖部位的组合粘连特性评价方法

建立一种有效、可靠的粘连或粘连致使的病发情况的复合评分（适用时）方法

⑥临床试验设计

a.对比

原则上，对于可吸收防粘连产品均需进行随机对比实验，选择同类已上市产品作为平行的对比组。应利用最新的同行评议的文献来证明对比方法的选择是正确的。

b.随机

随机应在病人通过评估满足术前及术中纳入/排除标准以后及产品使用之前立即进行。随机的时间应记录在病例报告表上。建议通过中央随机系统对病人进行随机分组，以确保病人的安全性和数据的完整性。

c.盲法

应当尽量将来自于研究人员和患者的偏倚降到最低程度。对使用安慰剂或阳性对比来讲，由于测试组和对比组受试者之间的差异通常是比较明显的，且通常情况下，从病人接受医治的角度来看，病人更愿意由同一名外科医生来进行首次手术和二次探查手术，所以研究者的盲法处理是存在问题的。可以选择一些方案来控制偏倚，包括经盲法处理的独立审查者来记录手术视频，或由不参与粘连评分的助手来取用产品/对比品。第三方盲法评价是一种被推荐的、普遍适用的方法，其概念是：由不参与手术的医生（或研究者），通过影象等检查结果，在不知道病人分组的条件下，在盲态下对粘连程度或其他终点指标进行客观评价的进程。应在可行性研究阶段评价上述或其他可能的方法。

d.病人选择标准

目标人群应由在特定使用情况下预期从产品的使用中受益的病人组成。临床研究的纳入和排除标准，应肯定能代表目标群体的相干重要变量，如：

年龄

性别

生育状态

怀孕史

由粘连引发的腹腔－盆腔病史，如复发性肠梗阻、不育、疼痛

基线粘连水平，如无、轻微、中等、严重，和轻微、中等、严重的定义

手术史

炎症疾病史

重要器官功能障碍病史

手术伤口分类：清洁、清洁-污染、污染、感染

应预先建立手术中的纳入/排除标准。某些排除条款，如活动性盆腔感染、粪便污染、非预期的恶性肿瘤和广泛的粘连等，可能直到手术才能获知。应斟酌排除正在接受某些非预期手术的病人，如输卵管或卵巢摘除手术，因为此类手术可能使粘连评估复杂化，直到产品或对比品放置前才能随机化分组。

.手术操作程序

描写使用防粘连产品的临床操作时应包括以下信息：

什么时候、何地、和如何使用

每位病人的最小和最大使用剂量

手术延续的时间

分离方法

可能的相干变量，如，失血量、手套使用等

f.随访

应预先肯定随访的期限、频率和评价内容。随访内容应适用于产品、手术过程和所要评价的终点。

g.统计学方法

研究方案中，必须包括依照统计学原则肯定的样本量计算根据。样本量的肯定应当与研究方案中规定的主要终点指标相对应，对预期疗效的估计要有文献支持。在方案中应当明确写出与实验目的对应的统计学假设检验，应明确给出所有触及样本量计算的参数，例如，预期的疗效水平、有临床意义的非劣效（优效）界值、检验的显著性水平和掌控度等。同时，提供样本量的计算公式，并对公式中对应的参数进行说明。方案中应提供相应的统计学分析方案，包括预先制定的对以下问题的定义及方法。

a)分析人群

数据分析时应斟酌数据的完整性，所有签署知情同意并使用了受试产品的受试者必须纳入终究的统计分析。数据的剔除或在原始数据上所进行的任何处理必须有科学根据和详细说明。

临床研究的数据分析应基于不同的分析集，通常包括全分析集（FullAnalysisSt，FAS）、符合方案集（PrProtocolSt，PPS）和安全集（SaftySt，SS），研究方案中应明确各分析集的定义。对全分析集中的脱落病例，其主要研究终点的缺失值的弥补方法应在方案中予以说明，建议采取不同的缺失数据结转方法进行灵敏度分析，以评价缺失数据对研究结果稳定性的影响，如末次数据结转法（LastObsrvationCarridForward,LOCF）及最差值法（WorstScnarioAnalyss）等。

主要研究终点指标的分析必须同时在全分析集和符合方案集上进行；对基线描写和次要终点指标也建议在全分析集和符合方案集的基础上进行，当以上两种数据集的分析结论一致时，可以增强实验结果的可信性，当不一致时，应对其差异进行清楚的讨论和解释。如果符合方案集中被排除的受试者比例太大，则会影响实验的有效性分析。安全性指标的分析应基于安全集。

b)分析方法的选择

临床研究数据的分析应采取国内外公认的经典统计方法。临床研究方案应当明确统计检验的类型、检验假定、判定疗效有临床意义的界值（非劣效界值或目标值）等，界值的肯定应有根据。

对主要研究终点，统计结果需采取点估计及相应的95可信区间进行评价。通过将组间疗效差的95可信区间与方案中预先指明的具有临床意义的界值进行比较，从而判断受试产品是不是满足方案提出的假定。不能仅将p值作为对主要研究终点进行评价的根据。

实验组与对比组基线变量间应该是均衡可比的，如果基线变量存在组间差异，应当分析基线不均衡可能对结果造成的影响；分析时还必须斟酌中心效应，和可能存在的中心和医治组别间的交互效应对结果造成的影响。

h.病例报告表

病例报告表应涵盖研究各个阶段的所有相干信息，包括病人的挑选、病人入组、初始医治阶段、粘连评价和所有其他病人随访信息。应当保存所有可行性研究及临床研究的病历及相干记录，以便评价未纳入病人的理由等实验相干问题。

对手术步骤，病例报告表应记录可能对终点造成混淆的变量（协同变量），如：

未经清洗的手套、纱布和纸巾带来的粉末所造成的异物

手术持续时间

失血量

粘连分离的数量和位置

粘连类型，如，新生或再构成

手术伤口分类：清洁、清洁-污染、污染、较脏

i.输送装置（如有）

应在临床方案中描写与防粘连产品同时使用的输送装置，并对研究人员和从业者培训相干信息。应将输送装置纳入产品安全性和有效性评价中。

j.知情同意

病人须对以下内容保持充分知情：

新产品的安全性和有效性还没有确认

在医治中粘连可能恶化

粘连可引发或增加某些疾病的发病率，如女性不育或疼痛

粘连可防治或减少某些疾病的发病率，如阻塞性吻合口渗漏

由剖腹手术术后粘连引发的小肠阻塞发生率大约为5％

如果使用二次探查，应告知病人可能会产生的新风险

要生育的妇女应在可行性研究时被排除，并告知该防粘连产品对生育能力的影响还没有肯定。

k.注意事项

a)开腹手术比较腹腔镜手术

通常应分别用剖腹手术模型和腹腔镜手术模型评价防粘连产品。剖腹手术和腹腔镜手术的粘连构成存在显著的定量和定性差异，因此剖腹手术的研究数据可能没法准确推断到腹腔镜手术模型上，反之亦然。

b)恶性肿瘤

若将防粘连产品用于已知或新发现恶性肿瘤的患者时，应预先进行针对产品是不是增进肿瘤生长/转移的临床前研究和临床研究。

l.临床风险/受益分析

公道的安全性和有效性保障建立在对风险/收益的科学分析基础之上。为了进行风险/收益分析，搜集完全、客观和不偏倚的安全性和有效性数据非常关键。风险/受益分析应基于对产品、相干数据和粘连构成与预防的科学机理的深入了解，分析应尽量客观，并以数据为基础。风险分析应指出产品使用进程中所有已知风险和潜伏风险，包括临床手术操作所伴随的风险，和由于使用产品造成的风险。应单独分析或组合分析这些风险。收益分析应说明患者的潜伏受益情况，包括有关不同患者人群可能存在受益差异的情况。

（4）产品风险分析

根据YY/T0316《医疗器械风险管理对医疗器械的运用》，申请人应对产品原材料、生产加工进程、包装、灭菌、运输、储存、使用等产品寿命周期的各个环节，从能量危害（若触及）、生物学危害、环境危害、有关使用的危害和由功能失效、保护及老化引发的危害等方面进行风险分析，详述所采取的风险控制措施。

根据YY/T0316，申请人应对产品原材料、生产加工进程、包装、灭菌、运输、储存、使用等产品寿命周期的各个环节实行风险管理。

应提供产品上市前对前期风险管理活动的评审所构成的风险管理报告，此报告旨在说明并许诺：

风险管理计划已被正确地实行

综合剩余风险是可接受的

已建立产品上市后的追溯与临床运用信息搜集制度

产品风险管理报告包括风险分析、风险评价、风险控制概述的产品风险管理资料。最少应包括：

1.产品安全特点清单

2.产品可预感的危害及危害分析清单（说明危害、可预感事件序列、危害处境和可能发生的伤害之间的关系）

3.风险评价、风险控制措施和剩余风险评价汇总表：对风险管理报告及提交的风险管理资料的要求可参考YY/T0316附件。

（5）产品技术要求

根据《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）的要求，产品技术要求应符合国家标准、行业标准和有关法律、法规的要求。在此基础上，申请人应根据产品的特点制定保证产品安全有效、质量可控的技术要求。产品技术要求及实验方法均应经过验证。技术要求应包括但不限于以下内容：

性状（薄膜、凝胶、溶液）

产品尺寸、装量（如适用）

组成成份

物理性能

化学性能

不期望物资残留

重金属残留

热原

无菌

输送装置性能要求（如适用）

注册检测报告

检测报告应当由国家食品药品监督管理总局认可的检测机构出具，产品在检测机构承检范围内。

（6）产品说明书和标签

应依照《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）编制产品说明书和标签。

产品说明书和标签中应包括但不限于以下内容：

扼要的产品说明

适应症

禁忌症

正告/注意事项

可能的不良事件

适用人群

使用说明

4、参考文献

[1]《医疗器械监督管理条例》（中华人民共和国国务院令第650号）

[2]《医疗器械注册管理办法》（国家食品药品监督管理总局令第4号）

[3]《医疗器械临床试验规定》（国家食品药品监督管理局令第5号）

[4]《医疗器械说明书和标签管理规定》（国家食品药品监督管理总局令第6号）

[5]GuidancforRsorbablAdhsionBarrirDvicsforUsinAbdominaland/orPlvicSurgry;GuidancforIndustry，FDACDRH，2002.6.18

律己·勤奋·和谐·共进